Cobre
Resumo
O cobre é um cofator essencial para enzimas oxidases que catalisam reações de oxidação-redução em várias vias metabólicas. Essas enzimas dependentes de cobre, ou cuproenzimas, participam, por exemplo, da produção de energia (ATP), do metabolismo do ferro, da formação do tecido conjuntivo e da neurotransmissão.(Mais Informações)
A insuficiência dietética de cobre em humanos tem sido descrita com pouca frequência; no entanto, a depleção de cobre pode ocorrer devido a defeitos intestinais, alta ingestão suplementar de zinco ou em condições genéticas, como a doença de Menkes. A absorção intestinal de cobre é gravemente prejudicada na doença de Menkes, levando à deficiência sistêmica de cobre. Os sintomas de baixo teor de cobre corporal incluem anemia, anormalidades ósseas e do tecido conjuntivo e disfunção neurológica.(Mais Informações)
Avaliar o status do cobre em humanos é um desafio, uma vez que não existem biomarcadores definitivos para detectar deficiência moderada ou subclínica de cobre. O desenvolvimento de biomarcadores mais precisos e sensíveis do estado nutricional do cobre é, portanto, uma área crítica para pesquisas futuras.(Mais Informações)
O desequilíbrio de cobre em humanos aumenta os riscos de desmineralização óssea e osteoporose, doença hepática gordurosa, mortalidade por doença hepática e doenças cardiovasculares e neurodegenerativas. Em certos estados patológicos, a desregulação da homeostase do cobre pode não ser um resultado primário, mas pode ser secundária a algum aspecto da patogênese da doença.(Mais Informações)
Avaliar com precisão a ingestão de cobre na dieta é difícil, pois o conteúdo de cobre de muitos alimentos não foi firmemente estabelecido. Carnes de órgãos, mariscos, nozes, sementes, cereais de farelo de trigo e produtos integrais são, no entanto, reconhecidos como boas fontes de cobre na dieta.(Mais Informações)
A toxicidade do cobre é rara, sendo mais frequentemente associada à doença de Wilson, um raro erro inato do metabolismo que causa sobrecarga de cobre inicialmente no fígado e posteriormente em outros tecidos, particularmente no cérebro. Os efeitos tóxicos da sobrecarga de cobre na doença de Wilson incluem perturbação do metabolismo lipídico, bem como danos às mitocôndrias. O acúmulo tóxico de cobre também é observado na cirrose infantil indiana e na cirrose infantil tirolesa endêmica (ou toxicose idiopática do cobre). Nenhum defeito genético causal foi associado a estes últimos distúrbios, embora tenha sido proposto um aumento da suscetibilidade ao excesso de cobre.(Mais Informações)
O cobre (Cu) é um oligoelemento essencial para humanos e outros mamíferos. Em sistemas biológicos, o cobre muda facilmente entre o cuproso (Cu1+) e cúprico (Cu2+) formulários. As propriedades redox do cobre estão subjacentes ao seu importante papel nas reações de oxidação-redução e na eliminação de radicais livres (1). Embora se diga que Hipócrates prescreveu compostos de cobre para tratar doenças já em 400 AC (2), os cientistas ainda estão a descobrir novas informações sobre as funções do cobre no corpo humano (3).
Função
O cobre é fundamental para o funcionamento de várias enzimas essenciais conhecidas como cuproenzimas, que são partes integrantes de várias vias metabólicas (4, 5). As funções fisiológicas destas enzimas dependentes de cobre e as vias bioquímicas nas quais funcionam (6, 7) são descritas abaixo.
Produção de energia
A enzima citocromo dependente de cobrecoxidase (CCO) desempenha um papel crítico na produção de energia celular nas mitocôndrias, catalisando a redução do oxigênio molecular (O2) para água (H2O), gerando assim um gradiente elétrico necessário para a produção de ATP (8). O cobre redox-ativo contido no complexo enzimático CCO é necessário para as reações de transferência de elétrons que são críticas para sua função.
Formação do tecido conjuntivo
Outra cuproenzima, a lisil oxidase (LOX), é necessária para a ligação cruzada de fibras de colágeno e elastina, o que é essencial para a formação de tecido conjuntivo forte e flexível. A função da LOX é crítica para a formação óssea e manutenção do tecido conjuntivo no coração e nos vasos sanguíneos (2).
Metabolismo do ferro
Multi-oxidases de cobre (MCOs) são ferroxidases dependentes de cobre que funcionam na homeostase do ferro. As MCOs oxidam o ferro ferroso (Fe2+) para o férrico (Fe3+), que permite a ligação à transferrina (o principal transportador de ferro) no sangue, permitindo assim o transporte de ferro para locais de utilização (por exemplo, a medula óssea). Os MCOs incluem: (1) ceruloplasmina (CP), que contém 60%-95% de cobre plasmático; (2) uma forma de CP ligada à membrana (GPI-CP), expressa no cérebro e em outros tecidos; e (3) as ferroxidases ligadas à membrana hefestina (HEPH) e ziclopen, que funcionam no intestino e na placenta, respectivamente (9, 10). Nocaute CP (Cp-/-) camundongos acumulam excesso de ferro hepático, mas têm status normal de cobre (11, 12). Similarmente, humanos com aceruloplasminemia, que não têm CP funcional, apresentam sobrecarga de ferro no fígado, cérebro e retina, mas não têm defeitos observáveis na homeostase do cobre (13). Além disso, a absorção de ferro dietético e a mobilização de ferro de locais de armazenamento (por exemplo, fígado) são prejudicadas na deficiência de cobre, quando a atividade de CP e HEPH é reduzida, apoiando ainda mais um papel para os MCOs no metabolismo do ferro (14).
Sistema nervoso central
Vários processos fisiológicos no cérebro e no sistema nervoso, incluindo a síntese de neurotransmissores e a formação e manutenção da mielina, dependem da catálise mediada por cuproenzimas. A dopamina-hidroxilase, por exemplo, catalisa a conversão da dopamina no neurotransmissor noradrenalina (15). Além disso, o CCO é necessário para a biossíntese de fosfolípidos, que são componentes estruturais críticos da bainha de mielina (2).
Biossíntese de melanina
A cuproenzima tirosinase (TYR) é necessária para a biossíntese de melanina nos melanócitos, o que é crítico para a pigmentação normal do cabelo, pele e olhos (2). A baixa atividade do TYR provavelmente explica a acromotriquia observada em animais de laboratório e agrícolas com deficiência de cobre, e a despigmentação observada em pacientes com doença de Menkes com depleção grave de cobre.
Antioxidação
A superóxido dismutase (SOD) funciona como um antioxidante catalisando a conversão de espécies reativas de oxigênio, como o ânion superóxido (O2-) e o radical hidroxila (•OH), para peróxido de hidrogênio (H2O2), que é posteriormente reduzido a água por outros sistemas antioxidantes (16). Duas formas de SOD contêm cobre: SOD de cobre/zinco (SOD1), que é expresso na maioria das células, incluindo glóbulos vermelhos; e SOD extracelular (EcSOD), que é altamente expressa nos pulmões e encontrada em níveis mais baixos no plasma (2). Além disso, conforme descrito acima, a ceruloplasmina possui propriedades antioxidantes relacionadas ao metabolismo do ferro. A atividade ferroxidase da ceruloplasmina pode prevenir o ferro ferroso (Fe2+) de participar em reações nocivas geradoras de radicais livres através da química de Fenton (16).
Regulação da expressão genética
As vias de expressão gênica relacionadas ao cobre parecem ser reguladas principalmente no nível pós-tradução, em alguns casos através de mecanismos relacionados ao tráfico de proteínas que respondem aos níveis intracelulares de cobre (17). O cobre citosólico também pode influenciar os níveis de expressão de mRNA de genes específicos, de maneira dose-dependente (18-20), implicando possível regulação transcricional. Por exemplo, o cobre intracelular pode alterar o estado redox das células e assim induzir estresse oxidativo, que pode ativar vias de transdução de sinal que aumentam a expressão de genes que codificam proteínas envolvidas na desintoxicação de espécies reativas de oxigênio (21).
Interações de nutrientes
Ferro
O estado nutricional adequado do cobre é necessário para o metabolismo normal do ferro e para a produção e função dos glóbulos vermelhos. A depleção de cobre resulta em anemia semelhante à deficiência de ferro, e o ferro se acumula no fígado de animais com deficiência de cobre. O desenvolvimento de anemia durante a deficiência de cobre pode estar ligado à baixa atividade da CP, à liberação prejudicada de ferro das reservas hepáticas e à redução da entrega de ferro à medula eritróide, levando assim à eritropoiese com restrição de ferro (ver Metabolismo do ferro) (2). No entanto, esta pode não ser toda a história, como foi recentemente sugerido pelo pesquisador de longa data do cobre, Dr. Joseph R. Prohaska (Univ. of Minnesota, Duluth) (22). A depleção de cobre também reduz a atividade da CP em humanos, levando à sobrecarga hepática de ferro e aumentando assim o risco de dano oxidativo e cirrose hepática (14). A suplementação oral de cobre restaurou os níveis séricos normais de CP e a atividade plasmática da ferroxidase, e corrigiu defeitos do metabolismo do ferro em um indivíduo com deficiência de cobre (23). Além disso, os bebés alimentados com uma fórmula com elevado teor de ferro absorveram menos cobre do que os bebés alimentados com uma formulação com baixo teor de ferro, sugerindo que a ingestão elevada de ferro pode interferir com a absorção de cobre nos bebés (24). Esta observação também foi confirmada em ratos e camundongos, onde o alto teor de ferro na dieta causou depleção de cobre, aumentando assim a necessidade nutricional de cobre (25, 26).
Zinco
O excesso de ingestão de zinco suplementar, em doses de 50 mg/dia ou mais por longos períodos de tempo, pode resultar em depleção de cobre. O mecanismo pode estar relacionado ao aumento da síntese de metalotioneína (MT), uma proteína intracelular de ligação de zinco e cobre. A MT tem uma afinidade mais forte pelo cobre do que o zinco, então altos níveis de MT induzidos pelo excesso de zinco podem prender o cobre dentro dos enterócitos, limitando assim sua biodisponibilidade. Este postulado, no entanto, foi questionado por estudos feitos em camundongos deficientes em MT, nos quais o alto teor de zinco enteral ainda diminuiu a absorção de cobre, sugerindo que o alto teor de zinco pode bloquear um transportador de cobre (27). Por outro lado, não foi descoberto que a ingestão elevada de cobre afeta o estado nutricional do zinco (2, 24). Além disso, a suplementação de zinco a 10 mg/dia por oito semanas restaurou as proporções normais de cobre/zinco plasmático em 65 indivíduos em hemodiálise de longo prazo que inicialmente apresentaram baixo teor de zinco sérico e alto teor de cobre. No entanto, é preciso avaliar se a melhora do estado de zinco e cobre de pacientes em hemodiálise pode impactar os resultados clínicos (28).
Frutose
Evidências de interações cobre-frutose vêm principalmente de estudos usando animais experimentais. Dietas ricas em frutose exacerbaram a deficiência de cobre em ratos machos, mas não em porcos cujo sistema gastrointestinal é anatomicamente e funcionalmente mais parecido com o dos humanos. Além disso, níveis muito altos de frutose na dieta (20% do total de calorias) não resultaram em depleção de cobre em humanos, sugerindo que a ingestão de frutose não resulta em depleção de cobre em níveis relevantes para dietas normais (2, 24). No entanto, alto consumo de frutose e baixa disponibilidade de cobre podem ser fatores de risco para deficiência funcional de cobre em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica (29).
Vitamina C
Embora os suplementos de vitamina C tenham produzido deficiência de cobre em porquinhos-da-índia (30), o efeito da suplementação de vitamina C no estado nutricional de cobre em humanos é menos claro. Dois pequenos estudos em homens adultos jovens e saudáveis indicaram que a atividade da ceruloplasmina oxidase pode ser prejudicada por doses relativamente altas de vitamina C suplementar. Em um estudo, a ingestão de vitamina C de 1.500 mg/dia durante dois meses resultou em um declínio significativo na atividade da CP oxidase. (31). No outro estudo, suplementos de 605 mg/dia de vitamina C durante três semanas resultaram numa diminuição da actividade da CP oxidase, embora a absorção de cobre não tenha diminuído (32). Nenhum desses estudos encontrou que a suplementação de vitamina C afetasse negativamente o estado nutricional do cobre.
Deficiência
A deficiência de cobre na dieta clinicamente evidente, ou franca, é relativamente incomum. Os níveis séricos de cobre e CP podem cair para 30% do normal em casos de deficiência grave de cobre. A hipocupremia também é observada em distúrbios genéticos do metabolismo do cobre, incluindo a doença de Wilson (WD) e a aceruloplasminemia; no entanto, nenhuma das doenças foi associada à baixa ingestão alimentar de cobre. Um dos sinais clínicos mais comuns de deficiência de cobre é uma anemia que não responde à terapia de ferro, mas é corrigida pela suplementação de cobre. Foi levantada a hipótese de que essa anemia poderia resultar da mobilização defeituosa do ferro devido à diminuição da atividade do CP, mas indivíduos com aceruloplasminemia hereditária nem sempre desenvolvem anemia evidente (33). Além disso, em suínos com deficiência de cobre, a absorção intestinal de ferro é prejudicada, mas a distribuição de ferro entre tecidos/órgãos é normal (34-36). O baixo teor de ferro sérico devido à absorção reduzida é uma causa improvável dessa anemia, uma vez que o fornecimento intravenoso de ferro não a corrigiu. Um postulado alternativo é que a anemia por deficiência de cobre é causada principalmente pela produção prejudicada de hemoglobina e proliferação de glóbulos vermelhos, e uma vida útil mais curta dos eritrócitos. Esses processos fisiológicos provavelmente requerem cobre. A deficiência de cobre também pode levar à neutropenia, o que pode aumentar a suscetibilidade à infecção. Estudos de depleção de cobre demonstraram que o baixo teor de cobre pode afetar as linhagens de células eritroides e mieloides, apoiando um papel do cobre na regulação da proliferação e maturação das células sanguíneas (37, 38). Mais pesquisas são claramente necessárias para definir melhor os mecanismos subjacentes à anemia e neutropenia induzidas pela deficiência de cobre (4, 39). Além disso, a osteoporose e outras anormalidades do desenvolvimento ósseo foram descritas em bebês e crianças pequenas com deficiência de cobre e baixo peso ao nascer. Características menos comuns da deficiência de cobre podem incluir crescimento prejudicado, despigmentação e desenvolvimento de patologias neurológicas (2, 8).
Biomarcadores do estado do cobre
Atualmente, não existe um biomarcador sensível e específico para detectar inadequação de cobre em humanos (5, 40-42). As concentrações de cobre no sangue (43) e ceruloplasmina são reduzidas na deficiência grave de cobre (3, 6). No entanto, ambos os parâmetros também são influenciados pela gravidez, inflamação e infecção (5), limitando assim a utilidade destes ensaios para estimar o estado de cobre corporal. Trabalhos experimentais identificaram recentemente outros biomarcadores relacionados ao cobre, incluindo cobre eritrocitário Cu/Zn superóxido dismutase (SOD1) e chaperona de cobre para superóxido dismutase (44-46), mas é necessária validação experimental adicional, incluindo testes clínicos em humanos.
