Indivíduos em risco de deficiência
O leite bovino é relativamente baixo em cobre, e casos de deficiência de cobre foram relatados em bebês alimentados apenas com fórmula de leite de vaca (47). Outros indivíduos com risco elevado de deficiência de cobre incluem bebês prematuros e com baixo peso ao nascer; indivíduos com queimaduras graves (48) ou diarreia prolongada, que aceleram as perdas de cobre; bebés e crianças em recuperação de desnutrição; e indivíduos com síndromes de má absorção, incluindo doença celíaca, doença de Crohn e síndrome do intestino curto, possivelmente devido à remoção cirúrgica de grandes porções do intestino (48-50). Além disso, a cirurgia de redução do estômago para obesidade mórbida aumenta significativamente o risco de depleção de cobre (51-53). Indivíduos que recebem nutrição parenteral total intravenosa sem cobre ou aqueles que seguem certas dietas restritas também podem necessitar de suplementação com cobre (e outros oligoelementos) (2, 8). Além disso, a deficiência de cobre em crianças com colestase tem sido associada à nutrição parentérica a longo prazo com falta de cobre (54). Relatos de casos indicaram que pacientes com fibrose cística também podem apresentar risco aumentado de insuficiência de cobre (55, 56). E, finalmente, a ingestão excessiva de zinco tem sido associada à deficiência secundária de cobre em indivíduos que tomam suplementos de zinco ou usam cremes dentais enriquecidos com zinco (57-59).
Deficiência de cobre adquirida
A deficiência de cobre é atípica na população em geral; no entanto, foi recentemente sugerido que a deficiência de cobre pode ser mais generalizada do que se reconhece actualmente, e que existem ligações fisiopatológicas (ocultas) entre o baixo estado nutricional de cobre e a doença de Alzheimer, doença cardíaca isquémica (60), síndrome mielodisplásica e osteoporose pós-menopausa (61). . Parte da justificativa para tal afirmação está relacionada à dificuldade em avaliar clinicamente o status de cobre dos seres humanos, de modo que é improvável que a deficiência de cobre moderada a grave seja detectada em indivíduos sem fatores de risco notáveis (62). O estabelecimento firme de ligações entre o baixo nível de cobre e o risco aumentado para estas e possivelmente outras doenças crónicas aguarda mais testes epidemiológicos e clínicos. Além disso, uma síndrome neurológica associada à deficiência de cobre foi recentemente descrita em adultos (63). Os sintomas incluíram desmielinização do sistema nervoso central, polineuropatia, mielopatia e inflamação do nervo óptico. A etiologia é desconhecida e os factores de risco não foram estabelecidos (ver Indivíduos em risco de deficiência). Relatos de casos sugeriram que a má absorção de cobre está subjacente a esse distúrbio, mas mutações no gene que codifica o principal exportador intestinal de cobre,ATP7A, não foram detectados em pacientes afetados (ver Deficiência hereditária de cobre) (64). A suplementação oral de cobre (2 mg/dia) normalizou as concentrações séricas de cobre e CP, e estabilizou indivíduos afetados pela doença e melhorou significativamente sua qualidade de vida. A duração e a dose ideais da administração de cobre não foram, no entanto, avaliadas experimentalmente (63).
Deficiência hereditária de cobre
ATPase transportadora de cobre alfa, ou ATP7A, é uma enzima de dupla função Cu1+-transportar ATPase que é expressa na maioria dos tipos de células, exceto, notadamente, nos hepatócitos. ATP7A transporta cobre do citosol para oTrans-Golgi (TGN), onde cuproenzimas são sintetizadas dentro da via secretora, e exporta cobre das células. Mutações emATP7A, que são a base da doença de Menkes (DM), bloqueiam criticamente a exportação de cobre dos enterócitos e células endoteliais vasculares (65). A absorção prejudicada de cobre na dieta resulta em deficiência sistêmica de cobre na DM. A expressão/atividade diminuída da cuproenzima é causada pelo baixo cobre intracelular e pelo transporte defeituoso de cobre para o TGN. O acúmulo de cobre nas células endoteliais microvasculares na barreira hematoencefálica reduz o transporte de cobre para o cérebro, levando ao baixo cobre cerebral e à atividade reduzida da cuproenzima nos neurônios. Outras mutações emATP7Aforam associados a um distúrbio neurológico de deficiência de cobre menos grave chamado síndrome do corno occipital (SHO). As características clínicas da DM incluem convulsões intratáveis, distúrbios do tecido conjuntivo, hemorragia subdural e anormalidades capilares (chamadas de "cabelo crespo"). Pacientes com SHO apresentam hipotonia muscular e anormalidades do tecido conjuntivo, incluindo formação de exostoses nos ossos occipitais. Injeções subcutâneas de cobre-histidina melhoram as funções metabólicas relacionadas ao cobre em pacientes com DM e SHO. A entrada de cobre no cérebro, no entanto, permanece limitada (revisado em 66). Além disso, abordagens de terapia genética foram recentemente validadas em um modelo pré-clínico de DM em camundongos, com objetivos de longo prazo de usar tais tratamentos em humanos com a doença (67, 68). Recentemente, outro distúrbio hereditário de deficiência de cobre foi descrito em bebês gêmeos idênticos do sexo masculino, que eram homozigotos para uma nova variante missense no gene que codifica o transportador de cobre 1 (CTR1) (69). Essa aberração genética causou uma síndrome autossômica recessiva distinta de convulsões infantis e neurodegeneração, consistente com deficiência profunda de cobre no sistema nervoso central. A patologia da doença foi provavelmente causada por transporte intestinal defeituoso de cobre, o que resultou em deficiência sistêmica grave de cobre. Esse resultado é apoiado por estudos experimentais de laboratório que demonstraram que a ablação específica do intestino (deleção) de CTR1 prejudicou significativamente a absorção de cobre dietético em camundongos (70).
Excesso de cobre
Sobrecarga de cobre herdada
Pacientes com doença de Wilson (WD) podem ter risco aumentado de toxicose por cobre, mesmo com ingestão de cobre na faixa normal. A WD é uma doença autossômica recessiva que é caracterizada pela distribuição e armazenamento defeituosos de cobre (71). A doença é causada por mutações noATP7Bgene, que codifica uma ATPase transportadora de cobre que é altamente expressa no fígado e no cérebro. A ATP7B disfuncional interrompe o fluxo de cobre nesses órgãos. Uma revisão recente fornece um bom resumo dessa devastadora doença humana (72). A prevalência de WD é de ~1:30,000 indivíduos globalmente (73), embora taxas de prevalência muito mais altas tenham sido relatadas. Foi sugerido que as diferenças na penetrância de variantes genéticas causadoras de doenças explicam a aparente discrepância entre estudos epidemiológicos e de prevalência genética de WD (74).
Na WD, o cobre redox-ativo acumula-se no fígado, cérebro e córnea devido à excreção de cobre mediada por ATP7B prejudicada, o que aumenta o estresse oxidativo, levando a danos eventuais em tecidos e órgãos. Pacientes com WD não tratados provavelmente desenvolverão danos no fígado, câncer e eventual insuficiência hepática, e crise hemolítica grave. O conteúdo elevado de cobre no cérebro pode levar a danos neurológicos, e o acúmulo de cobre no olho nos chamados anéis de Kayser-Fleisher pode resultar em movimentos oculares anormais. As concentrações sanguíneas de ceruloplasmina são caracteristicamente baixas em pacientes com WD, uma vez que o ATP7B hepático é necessário para sua biossíntese, e as perdas urinárias de cobre podem ser aumentadas. A intervenção precoce pode prevenir o desenvolvimento de alguns dos resultados fisiopatológicos mais graves. Os tratamentos para WD incluem suplementação de zinco, que atenua a absorção enteral de cobre, e/ou terapia de quelação de cobre com penicilamina ou trientina (75).
Outros distúrbios genéticos de sobrecarga de cobre
Patologias adicionais associadas à sobrecarga de cobre no fígado incluem cirrose infantil indiana (ICC) e toxicose idiopática de cobre (ICT). Na ICC, são observadas notável sobrecarga de cobre no fígado e insuficiência hepática progressiva (76). Em contraste com a doença de Wilson, quando a ceruloplasmina é baixa, na ICC, a ceruloplasmina é normal ou elevada. A ICC é provavelmente causada pela ingestão inadvertida de excesso de cobre, possivelmente pelo uso de recipientes de armazenamento de alimentos/bebidas revestidos de cobre em um indivíduo geneticamente suscetível. Parece provável que o defeito genético desconhecido na ICC esteja relacionado à eficiência da excreção do excesso de cobre na bile, mas isso não foi definitivamente estabelecido. Além disso, cerca de um terço dos pacientes com ICC têm deficiência de -1-antitripsina, o que questiona o papel primário do cobre nos resultados da doença (77). A ICT é outro distúrbio de sobrecarga hepática de cobre que afeta predominantemente bebês e crianças. A ICT exibe herança autossômica recessiva, e uma aberração genética não identificada resulta em metabolismo de cobre defeituoso, levando a uma maior suscetibilidade ao excesso de cobre. Indivíduos afetados apresentam risco aumentado de toxicose hepática relacionada ao cobre devido ao consumo inadvertido de excesso de cobre. No entanto, a fonte de cobre extra permanece não identificada em muitos pacientes com ICT, talvez sugerindo uma patogênese da doença mais complexa (78).
